免疫治疗作为肿瘤治疗领域的新星，近年在肿瘤治疗领域地位不断上升，为无数肿瘤患者带来了长期生存的希望。当然，免疫治疗也可能有副作用，免疫相关不良反应（irAEs）也是患者和家属非常重视的内容。 很多患者疑惑：免疫治疗不是增强了患者自身的免疫力吗？为啥免疫力增强了还会有不良反应呢？听小编跟您说说……引 言
一.为何免疫治疗会引发不良反应？
没错，免疫治疗是通过激活人体自身对抗肿瘤的免疫功能以达到杀死肿瘤细胞的目的，但与提升免疫力是两个不同的概念。
以免疫检查点抑制剂为例，其抗癌原理是通过阻断PD-L1与PD-1的结合，重新激活T细胞，以恢复T细胞的肿瘤杀伤作用。
然而，T细胞一旦被激活，不仅会攻击体内的癌细胞，还会“误伤”正常的组织细胞，从而引起免疫相关不良反应。
二.免疫治疗引起的不良反应有何特点？
免疫相关不良反应（irAEs）往往会累及全身多个系统，常见于皮肤、胃肠道、肝脏，肺部、内分泌系统和肾脏等多个器官[1]，最常见的主要包括：皮肤反应（皮疹和瘙痒）、胃肠道反应（腹泻和结肠炎）、肝炎、内分泌系统疾病、肺炎、肾功能损害等[2]。
研究数据表明，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，约2/3会出现不同程度的irAEs；但是≥3级的严重irAEs仅在10%左右，且在不同癌种之间差异不大[3-6]。
三.免疫不良反应可能是疗效的“风向标”
对irAEs进行科学管理，是免疫治疗过程中非常重要的一环。但随着对irAEs研究的不断深入，研究者们发现irAEs不仅仅是「副作用」，同时很有可能作为疗效的「风向标」。
为什么这么说呢？研究数据表明[7-11]：
2021年ASCO大会上对3项三期临床试验进行汇总分析，评估某PD-(L)1单抗一线治疗非小细胞肺癌患者发生irAEs与疗效之间的关系，共纳入2503例患者。汇总分析发现：irAEs的发生与更长的总生存期OS有着密切的关联，免疫不良反应的发生或许可以预测疗效。
另一项真实世界多中心回顾性研究则显示，单部位irAEs、内分泌irAEs与皮肤irAEs与患者更高的ORR、更长PFS以及OS相关。
在Clinical Lung Cancer杂志上发表的一项研究显示，在接受免疫抑制剂治疗后2周内出现不良反应的患者，中位PFS为5.0个月(95% CI: 2.1-8.6个月)，而未出现者的PFS为2.0个月(95% CI: 1.9-2.5个月)，差异具有统计学意义(P=0.046)。而这种相关性在2周内和6周后的患者中尤其明显。
这其中可能存在“幸存者偏差”：因为如果患者不幸在使用免疫治疗后很快死亡，则有较大可能观察不到任何irAEs，从而误导性地带来无irAEs的患者生存情况更差的结论。
2021年2月一项发表在《欧洲癌症杂志》上的关于帕博利珠单抗单药治疗晚期黑色素瘤的长期随访安全性研究，探讨了免疫治疗疗效和免疫治疗相关不良反应之间的关系[12]。通过LandMark分析对幸存者偏倚进行校正后，并未发现irAE与不良反应之间的关系。因此目前学术界尚未将irAEs作为免疫治疗疗效的预测指标。
总结一下，出现irAEs不一定是坏事，患者不用恐慌；而没有出现irAEs的患者也不用紧张，怀疑免疫治疗是否没有起效，临床上我们看到很多患者接受免疫治疗后副反应小、治疗效果好，跟正常健康人没有两样的案例。
具体疗效如何还是要通过系统的医学检查，以主治医师判断为准，放宽心遵医嘱规范治疗哦。
那么，如果发生了irAEs，患者究竟该如何面对呢？小编有如下建议：
一旦发生irAEs，患者应当放平心态，及时与医生进行反馈沟通，并遵循医嘱合理应对免疫相关不良反应。
即便患者曾经因为irAEs导致停药，也并不意味着免疫治疗彻底就成为“过去选项”。
研究显示在没有危及生命、对免疫治疗敏感且初始irAEs控制较好的患者中，可以尝试再次使用免疫治疗进行再挑战疗法。
JAMA Oncology刊载的一项法国研究显示，免疫治疗再挑战使用PD-1抑制剂，irAEs发生率平约为28.6%，较初次免疫治疗irAEs发生率大幅降低[12]。
结束语
免疫治疗时发生的不良反应需要用辩证的眼光看待。一方面我们需要积极管理，严格控制；另一方面我们则要意识到irAEs也可能是吹响抗争癌症的号角！
一旦发生了不良反应，请不必惊慌，尽早检查及时与医生沟通，才是最正确的选择。
